RDEBде тырыктарга каршы дарыларды кайра иштетүү (2023)

Окумуштуулар лабораторияда өстүрүлгөн RDEB тери клеткаларынын ден соолугун жакшыртууга эки дары (гивиностат жана вальпрой кислотасы) жардам бергенин аныкташкан. Valproic кислотасы да көзгө, чачка жана териге таасир этүүчү RDEB белгилерин азайта алган. Valproic кислотасы бекитилген жана башка шарттарда кеңири колдонулат. Бул иш RDEB менен жашаган адамдарда симптомдордун башталышын жана өрчүшүн жайлатуу үчүн аны колдоо үчүн далилдерди берет.

Окумуштуулар 2021-жылы теринин фиброзы боюнча өз иштеринин баяндамасын жарыялашкан.

Доктор Даниэле Кастиглиа - молекулярдык генетик жана Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Римдеги IDI-IRCCS молекулярдык жана клеткалык биология лабораториясынын директору. Ал EB жана башка генодерматоздор тармагында 20 жылдан ашык иштеп, молекулярдык негиздер жана генотип-фенотип корреляциясы боюнча атайын көндүмдөрдү алган. Анын илимий иш-аракети ооруну модификациялоочу терапиялык ыкмалардын жаңы максаттарын ачуу үчүн ЭБ татаалдашууларынын клеткалык жана молекулярдык механизмдерине багытталган.

"Биздин сунуш башка фиброздук ооруларда клиникалык деңгээлде колдонулган эки эпигенетикалык дары-дармектин терапевттик потенциалын текшерүүгө багытталган."

– Доктор Даниэле Кастилья

Гранттын аталышы: Гистон деацетилаза ингибиторлорунун (HDACi) антифиброздук терапиялык потенциалы, буллоза үчүн рецессивдүү дистрофиялык эпидермолиз.

Байкоолор VII коллагендин жетишсиздигине алып келген генетикалык каталар рецессивдүү дистрофиялык эпидермолиз буллозасында (RDEB) оорунун оордугунун жалгыз себеби эмес экенин көрсөтүп турат. "Модификатор гендер" деп аталган башка гендер (башка гендин экспрессиясына таасир этүүчү же өзгөртүүчү гендер) да активдүүлүгүнө жараша ооруну жакшыртышы же начарлатышы мүмкүн. Бул модификациялоочу гендер жана алардын таасирлери симптомдорду азайтуу жана оорунун жүрүшүн өзгөртүү үчүн терапевтикалык максаттуу (дарылоону табуу үчүн) болушу мүмкүн. Бул баштапкы генетикалык ката бутага кошумча жасалышы мүмкүн.

Тукум куучулук же "эпигенетикалык" өзгөрүүлөр - бул биздин ДНКны же генетикалык ырааттуулукту өзгөртпөстөн гендердин активдешүүсүн өзгөрткөндөр. Алар модификациялоочу гендердеги айырмачылыктар үчүн жооптуу болушу мүмкүн.

RDEBдеги негизги тынчсыздануу - теринин жана былжыр челдин (ооз көңдөйү, кызыл өңгөч ж.б.) сезгенүүсүнүн жана прогрессивдүү фиброзунун болушу, алар мышыктын деформациясы (манжалардын биригиши), стриктуралар (кызыл өңгөчтүн тарышы) жана ЭБ менен байланышкан рак. Бул менен тыгыз байланышта, көптөгөн клеткалардын жоопторун активдештирген TGF-β деп аталган белок, RDEB теринин фиброзунун башталышы жана прогресси үчүн жооптуу молекулярдык сигналдарды козгойт.

Эксперименталдык ачылыштар эпигенетикалык өзгөрүүлөр тери жараланганда клеткаларды фиброзго үндөп, RDEB оорусунун оордугуна таасир этиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат жана бул дарылоо үчүн максат болушу мүмкүн. Бул топ эпигенетикалык өзгөрүүнүн бир түрүнө багытталган гистон ацетилизациясы (ДНКнын генетикалык түзүлүшүнө эмес, бүктөлүшүнө таасир этүүчү молекулалар) RDEB фиброзын жана TGF-β активдүүлүгүн азайта аларын аныкташкан.

Бул сунуш эки "эпигенетикалык" дары-дармектердин терапиялык же дарылоо потенциалын текшерүүгө багытталган, буга чейин башка фиброздук ооруларда клиникалык түрдө колдонулуп, RDEB лабораториялык моделинде оору менен байланышкан кыйынчылыктарды азайтуу жана кечиктирүүгө багытталган.

ДНК (кызыл жип) гистондорго (көк мончоктор) оролгон. Кысылган ДНК активдүү эмес гендер менен байланышат, ал эми ацетилдөө (Ac) деп аталган гистондун модификациясы ДНКнын азыраак конденсацияланышына мүмкүндүк берет, бул статус, адатта, гендин активдешүүсүн колдойт. Гистон деацетилазаларын (HDACs) ингибирлөө менен, гивиностат жана вальпрой кислотасы сыяктуу эпигенетикалык дарылар гистондун ацетилдешин жогорулатууга көмөктөшөт, ошентип гендин экспрессиясына көмөктөшөт. Фиброзго каршы таасири бар модификациялоочу гендер активдештирилиши мүмкүн.

Топ RDEB теринин фиброзуна каршы турууга жардам берүү үчүн ген экспрессиясын модуляциялоо үчүн бул "эпидралардын" жөндөмүн изилдейт. Изилдөөнүн бул бөлүгүндө сынала турган эки дары – гивиностат, бир катар шарттар үчүн клиникалык сыноолордон өткөн гистонду деацетилдөөнүн ингибитору (HDACi) жана башка медициналык шарттар үчүн лицензияланган вальпрой кислотасы деп аталган бекитилген дары. мурунку изилдөөлөр көрсөткөн antifibrotic таасирлери бар. Бул изилдөөнүн натыйжалары, балким, RDEB фиброзуна жана аны менен байланышкан көйгөйлөргө каршы туруу үчүн дары-дармектерди кайра колдонуу же кайра колдонуу клиникалык сыноолорго алып келет деп үмүттөнөбүз.

Көптөгөн байкоолор коллаген VII көлөмү рецессивдүү дистрофиялык эпидермолиз буллоза (RDEB) менен ооруган бейтаптарда оорунун оордугунун жалгыз себеби эмес экенин тастыктайт; модификатор гендер деп аталган башка гендер, алардын көбүрөөк же азыраак активдүү болгонуна жараша оорунун көрүнүштөрүн жакшыртышы же начарлатышы мүмкүн. Ошондуктан, модификациялоочу гендер жана алардын таасирлери симптомдорду азайтуу жана оорунун жүрүшүн жакшыртуу үчүн терапиялык максаттуу болушу мүмкүн.

РДБда негизги кооптонуу теринин жана былжырлуу катмарлардын (ооз көңдөйүнүн, тамак түтүгүнүн ж.б.) сезгенүүсүнүн жана прогрессивдүү фиброзунун (индурациясынын) болушу болуп саналат, алар мышыктын деформациялары, стриктуралар жана рак сыяктуу оорулардын оор көрүнүштөрүн пайда кылат. TGF-β, көптөгөн клеткалардын жоопторун активдештирүүчү протеин, RDEB теринин фиброзунун башталышы жана прогресси үчүн жооптуу молекулярдык сигналдарды козгойт.

ДНК ырааттуулугун өзгөртпөстөн, гендердин активдешүүсүн өзгөрткөн тукум куума өзгөрүүлөр эпигенетикалык өзгөрүүлөр деп аталат. Алар модификациялоочу гендердеги жана RDEB адамдарындагы клиникалык көрүнүштөрдөгү айырмачылыктар үчүн жооптуу болушу мүмкүн.

Биз негизги эпигенетикалык өзгөртүүгө багытталган кичинекей дары-дармектер, гистон acetylation, RDEB фибробласт фиброз жана TGF-β ишин азайтышы мүмкүн деп табылган.

Биздин сунуш башка фиброздук ооруларда клиникалык деңгээлде колдонулган эки эпигенетикалык дары-дармектердин терапиялык потенциалын текшерүүгө, RDEB моделинин оорунун көрүнүштөрүн азайтуу жана кечиктирүүгө багытталган. Биз эки дары-дармектердин бири теринин фиброзуна жана оорунун прогрессиясына каршы турууга жөндөмдүү экенин, мисалы, сан жоготуу жана мүйүздүү тырык сыяктуу оор көрүнүштөрдү азайтуу менен аныктадык. Изилдөөлөр дары башкаруунун молекулярдык жана клеткалык таасирин изилдөө үчүн уланууда. (2022-жылдын аткарылышы боюнча отчеттон).

Көптөгөн байкоолор коллаген VII көлөмү рецессивдүү дистрофиялык эпидермолиз буллоза (RDEB) менен ооруган бейтаптарда оорунун оордугунун жалгыз себеби эмес экенин тастыктайт; башка гендер, "модификатор гендер" деп аталган, алардын көбүрөөк же азыраак активдүү болгонуна жараша оорунун көрүнүштөрүн жакшыртышы же начарлатышы мүмкүн. Демек, модификациялоочу гендер жана алардын жөнгө салынышы жана активдүүлүгү симптомдорду азайтуу жана оорунун жүрүшүн жакшыртуу үчүн терапиялык максатта болушу мүмкүн. Мисалы, теринин микрочөйрөсүндө эки молекула болгон декориндин жана TGF-βнын ген экспрессиясындагы өзгөрүүлөр RDEBде оорунун оордугунун өзгөрүлмөлүүлүгүнө байланыштуу деп билдирилген жана эки изилдөө RDEB менен жабыркаган териге декоринди жеткирүү оорунун фенотибин жакшыртаарын көрсөттү. TGF-β активдүүлүгүнө каршы туруу менен, анын ашыкча болушу тери фиброзунун башталышы жана прогресси үчүн жооптуу молекулярдык сигналдарды козгойт. Чынында эле, RDEBде негизги тынчсыздануу - теринин жана былжырлуу катмарлардын (ооз көңдөйү, кызыл өңгөч) сезгенүүсүнүн жана прогрессивдүү фиброзунун (индурациясынын) болушу, алар мылжың деформациясы, стриктура жана рак сыяктуу оор оорулардын көрүнүштөрүн пайда кылат.

ДНК ырааттуулугун өзгөртпөстөн гендердин активдүүлүгүн өзгөрткөн тукум куума өзгөрүүлөр эпигенетикалык өзгөрүүлөр деп аталат. Алар RDEB адамдарда модификациялоочу гендердеги жана клиникалык көрүнүштөрдөгү айырмачылыктар үчүн жооптуу болушу мүмкүн. Биздин ишибиздин натыйжалары гистон acetylation деп аталган негизги эпигенетикалык өзгөрүү, RDEB териде өзгөртүлгөн экенин көрсөтүп турат. Мындан тышкары, биз эки "эпигенетикалык дарыларды" (гивиностат жана вальпрой кислотасы) аныктадык, алар гистон ацетилдештирүүсүнө багытталган жана алар экөө тең RDEB адамдарынын маданияттуу фибробласттарынын профибротикалык жүрүм-турумуна, анын ичинде TGF-β активдүүлүгүн жумшартууга каршы тура аларын аныктадык.

Андан кийин биздин сунушубуз RDEB чычкан моделинде RDEB оорусунун көрүнүштөрүн азайтуу жана кечеңдетүү боюнча клиникага чейинки деңгээлде башка фиброздук ооруларда сыналган бул эки дарынын жөндөмүн сынап көрүүгө багытталган. Биз вальпрой кислотасы теринин фиброзуна каршы тура аларын жана сандын жоголушу жана мүйүздүн тырыктары сыяктуу оорунун татаалданышын натыйжалуу азайта аларын таптык. Бул дары TGF-β-каранды таасирлерге каршы аракеттенет, (анормалдуу матрицанын кени, көбөйгөн клетка пролиферациясы, profibrotic жана protumorigenic сигнал жолдорунун активдештирүү). Вальпрой кислотасы бекитилген жана клиникалык практикада териден башка шарттарда кеңири колдонулгандыктан, ал RDEB адамдарында да фиброздун пайда болушуна жана прогрессине каршы туруу үчүн колдонулушу мүмкүн. (2023-жылдын жыйынтык отчетунан.)