RDEB тери рагы (2023)

Окумуштуулар RDEB рак клеткалары өсүшү керек болгон молекулаларды аныкташкан. Алар лабораторияда бул молекулаларга тоскоол болгон коммерциялык препараттарды колдонуу менен RDEB рак клеткаларынын өсүшүн жайлатууга жетишти. Бул дарылардын бири клиникалык жактан склероз менен ооруган бейтаптарды дарылоо үчүн бекитилген жана RDEB рагы менен ооруган адамдарга жардам берүү үчүн колдонулушу мүмкүн. Бул дары-дармек клиникалык сыноодо RDEB рак менен ооруган адамдарга берилээрден мурун көбүрөөк эксперименттер керек, бирок ал жардам бере турган жакшы далилдер болгондон кийин, жаңы дарылоого караганда тезирээк жеткиликтүү болушу мүмкүн.

Изилдөөчүлөрдүн лабораториясында өскөн он бир RDEB рак клеткалары бар жана алар ар кандай дарылоого кандай жооп берерин сынап көрүштү. Алар RDEB рак клеткаларынын көбөйүшүнө түрткү берген алты генди аныкташты, бул терапия үчүн жакшы максат болушу мүмкүн.

Окумуштуулар акыркы тыянактарын 2021-жылы жарыялашты.

Жетектөөчү илимий кызматкер:

Профессор Гарет Инман - CRUK Beatson рак изилдөө институтунун изилдөө стратегиясынын директору жана Глазго университетинин, Шотландиядагы Рак илимдери институтунун клетка сигнализациясынын профессору. Анын негизги кызыкчылыктары рактын өрчүшүндө жана өрчүшүндө өзгөрүүчү өсүү факторунун бета (TGFβ) үй-бүлө мүчөлөрүнүн ролун түшүнүү. Анын изилдөөлөрү теринин, баштын, моюндун жана уйку безинин сквамоздуу клеткалуу рактарына багытталган жана азыр буллоза менен жашаган бейтаптарда пайда болгон бул рактарды камтыйт. TGFβнын рактын промоутору жана рак ингибитору катары ролун түшүнүү менен профессор Инман келечектеги ракты дарылоо үчүн стратегияларды иштеп чыгууга үмүттөнөт.

Кызматташтар:

Доктор Питер Бэйли, доктор Карен Блайт (Глазго, Шотландия, Улуу Британия) жана доктор Эндрю Саут (Томас Джефферсон университети, Филадельфия, АКШ).

"RDEB бейтаптары акыры бул изилдөөдөн пайда алышат, рактын контекстинде гана эмес, сунуш TGFβ сигнализациясы жалпы теринин архитектурасынын акырындык менен начарлашына кандайча салым кошоору жөнүндө маалымат берет. TGFβ терапиясы клиникалык сыноодон өтүп жатат жана бул сунуш RDEB бейтаптары үчүн качан клиникалык жардамга ээ болорун аныктайт. ЭБнын башка формаларында пайда болгон SCC да бул изилдөөлөрдөн пайда көрүшү мүмкүн.

– Профессор Гарет Инман

Гранттын аталышы: RDEB cSCCде TGF-бета ортомчу шишик илгерилетүү механизмдери.

Рецессивдүү дистрофиялык эпидермолиз буллоза (RDEB) теринин өнөкөт ыйлаакчалары, жаралары жана ашыкча тырыктары менен байланышкан тукум куума оору. RDEB бейтаптарынын жогорку үлүшү тери рак деп аталган тери рагы (cSCC), көбүнчө өлүмгө алып келет. Денедеги клеткалар жашоо жана өсүү үчүн белгилүү бир сигналдарга таянышат. Рак оорусунда бул сигналдар жоголот же шишиктин өсүшүнө жана жайылышына жардам берүү үчүн көтөрүлүшү мүмкүн.

Бул изилдөө тобу жана башкалар жакында эле көрсөткөндөй, белгилүү бир сигнал системасы, Transforming Growth Factor-бета (TGF-β) деп аталган молекуланы камтыган, RDEB менен байланышкан cSCC менен ооруган адамдардын терисинде көтөрүлөт. Маанилүү нерсе, бул топ активдүү TGF-β сигналын бөгөттөө сыноодон өткөн RDEB үлгүлөрүнүн 50% рак клеткаларынын өсүшүнө тоскоол болоорун (токтото) тапты. Кызыктуусу, сигналдык жолду бөгөттөө, ошондой эле тандалган RDEB cSCC үлгүлөрүндө рак клеткаларынын өсүшүнө өбөлгө түзөт.

Бул байкоолор TGF-β качан жана кантип түшүнүү маанилүү экенин көрсөтүп турат, бул сигналдык жолду тоскоол кылуудан пайда ала турган бейтаптарды аныктоо үчүн RDEBде рактын өсүшүнө көмөктөшүү же басуу. Бул долбоордо топ TGF-βнын рактын өсүшүнө кандайча өбөлгө түзөрүн изилдөөнү пландаштырууда жана ага жетүү үчүн топ in vitro жана in vivo заманбап биологиялык анализдерди колдонуу менен TGFβ сигналынын биомаркерлерин иштеп чыгууну көздөйт (жүрүм-турумду талдоо үчүн колдонулган процедуралар жана молекулалардын активдүүлүгү).

Максат 1. TGFβ анти- TGFβ сигналдык терапияны колдонууну билдире турган RDEB тери рагына кандайча мамиле кылганынын молекулярдык мүнөздөмөлөрүн (биомаркерлерди) түшүнүү.

Максат 2. TGFβ сигналы рактын миграциясына, инвазиясына жана шишиктин өсүшүнө алып келиши мүмкүн механизмин түшүнүү жана терапиянын максаттарын аныктоо (мисалы, рак клеткаларын бутага алуу үчүн дары же дарылоону колдонуу менен өзгөртүлүшү мүмкүн болгон белок же молекула).

Бул изилдөө RDEBдеги TGFβ сигналын андан ары түшүнүү үчүн негиз болуп берет жана сквамалуу ракты дарылоо үчүн келечектеги дарыларды иштеп чыгуу үчүн жаңы максаттарды аныктай алат. Бул терапиялар башка рак ооруларында клиникалык сыноолордо же клиникага чейинки иштеп чыгууда. Изилдөө ошондой эле жаңы терапиялык өнүгүү жолдору жөнүндө маалымат берет.

Профессор Гарет Инман тарабынан RDEB cSCCдеги TGF-β сигнализациясы боюнча DEBRA тарабынан каржыланган мурунку изилдөө бул жаңы изилдөөгө салым кошкон.

Трансформациялоочу өсүү фактору-бета (TGFβ) бул клеткалардын нормалдуу иштеши үчүн маанилүү болгон бир катар процесстерди башкарган сигналдык системаны башкарган молекула. TGFβ сигнализациясы рактын башталышында, өнүгүшүнө жана прогрессине катышат, бирок ошондой эле контекстке жараша шишиктин өсүшүн жана өнүгүшүн баса алат. Теринин катуу ыйлаакчалык абалынан жапа чеккен RDEB бейтаптарында тери шишиктери тез өнүгүп, дарылоо кыйын болуп калат, бул 90 жашка чейинки 55% бейтаптардын өлүмүнө алып келет.

Биз жана башкалар RDEB рак менен ооругандардын терисинде жана шишиктеринде TGFβ деңгээли жогорулаганын байкадык. TGFβ шишиктердин өсүшүнө же RDEB бейтаптарында пайда болгон рактын пайда болушуна себеп болуп жатканы белгисиз.

RDEB рак менен ооруган бейтаптардан алынган клеткаларды колдонуу менен биз TGFβ сигналын басуучу дарылар RDEB тери рагы менен ооруган бейтаптардын бир бөлүгүнө пайда алып келерин көрсөттүк, ал жерде TGFβ шишик клеткаларынын өсүшүнө алып келет. RDEB бейтаптарынын аз санында TGFβ шишик клеткаларынын өсүшүн токтотуу үчүн аракет кылат, ошондуктан, бул бейтаптарда TGFβ сигналын бөгөттөө үчүн дарыларды колдонуу зыяндуу болушу мүмкүн.

Биз азыр TGFβ сигнализациясын бутага алган терапиялардан кайсы бейтаптарга пайда алып келерин аныктоо жолдорун изилдеп жатабыз жана жаңы терапиялык стратегияларды аныктоого мүмкүндүк берүү үчүн TGFβ сигналы рактын өсүшүнө кандайча өбөлгө түзөрүн изилдеп жатабыз. (2020-жылдын аткарылышы боюнча отчеттон).

Рецессивдүү дистрофиялык эпидермолиз буллоза (RDEB) тукум куума оору болуп саналат, анын натыйжасында теринин морт болушу оңой ыйлаакчалар пайда болот, жай айыгат жана ашыкча тырыктарга жакын болот. Дагы бир олуттуу кыйынчылык RDEB менен ооруган адамдардын жогорку үлүшү көбүнчө өлүмгө алып келген сквамоздуу клеткалуу карцинома (SCC) деп аталган тери рагын иштеп чыгат.

Клетканын бардык иштеши клеткалардын ичинде жана арасында өтүп жаткан сигналдар менен жөнгө салынат. Бул изилдөө тобу жана башкалар жакында эле белгилүү бир сигнал системасы, Transforming Growth Factor- β (TGFβ) деп аталган молекуланы камтыган, катуу RDEB менен ооруган адамдардын терисинде бузулган экенин көрсөттү. Маанилүү нерсе, биз TGFβ изилденген RDEB үлгүлөрүнүн жарымынан көбүндө рак клеткаларынын өсүшүнө көмөктөшөт, бирок кээ бирлеринде рак клеткаларынын өсүшүнө тоскоол боло аларын таптык. Бул байкоолор TGFβ рактын өсүшүнө көмөк көрсөтүү үчүн качан жана кантип иштээрин түшүнүү үчүн абдан маанилүү экенин көрсөтүп турат. Биз TGFβ сигнализациясы сфингозин фосфолипиддик сигнал берүү жолун оң жөнгө салаарын жана RDEB SCC клеткалары өсүш үчүн сфингозин липиддерин түзүүчү ферментти да, ал сигнал берген рецепторду да талап кылаарын аныктадык. Баарынан маанилүүсү, киназды жана рецепторду бөгөттөөчү коммерциялык жеткиликтүү дарылар бар жана биз бул дарылар менен дарылоо рак клеткаларынын өсүшүн да бөгөттөөрүн таптык. Кызыктуусу, рецепторго багытталган дары клиникалык жактан склероз менен ооруган бейтаптарда колдонууга бекитилген, бул RDEB бейтаптарында тез жайылтуу мүмкүнчүлүгүн көрсөтүп турат. RDEB бейтаптарындагы клиникалык сыноолордо анын эффективдүүлүгүн сынап көрүүдөн мурун, биз аны колдонуу боюнча ишти күчөтүү жана бул дарыдан кайсы пациенттерге пайда алып келерин аныктоо үчүн көбүрөөк эксперименттерди жасашыбыз керек. (2024-жылдын жыйынтык отчетунан).