Мазмунун көрсөтүү

RDEB ген терапиясын жеткирүүнү жакшыртуу

RDEB терисине ген терапиясынын жакшыртылган вирустук жеткирилиши азыраак терс таасирлери менен узакка созулган, эффективдүү симптомдорду көзөмөлдөөгө алып келиши мүмкүн.

Доктор Анхелес Менсия

Dr Angeles Mencía Мадриддеги, Испаниядагы CIEMAT компаниясында бул долбоордо ген терапиясын түздөн-түз RDEB жарааттарына жеткирүүнүн варианттарын жакшыртуу боюнча иштейт. Учурдагы ген терапиясынын ыкмалары жараатка гел катары колдонулуучу стандарттык өзгөртүлгөн вирусту камтыйт. Бул долбоор иштеп жаткан коллаген гендерин, алгач RDEB менен ооруган адамдан өскөн тери клеткаларына жеткирүү үчүн башка вирусту колдонууга багытталган. Вирустун бул түрү гендерди атайын тери клеткаларына жеткирүү үчүн табигый жөндөмгө ээ жана натыйжалуураак, терс таасирлерин азыраак жаратат жана өндүрүү оңой болот деп күтүлүүдө. Кошумчалай кетсек, ал RDEB генинин сынган бөлүгүн оңдоо үчүн CRISPR/Cas9 генин редакциялоодо колдонуу үчүн сыналат, андыктан жумушчу коллаген протеин адамдын өзүнүн генинен жасалышы мүмкүн.

Кененирээк биздин изилдөөчүнүн блогунан окуңуз.

 

Биздин каржылоо жөнүндө

 

Илимий жетекчи Доктор Анхелес Менсия
мекеме CIEMAT, Испания
ЭБ түрлөрү RDEB
Чыдамдуу тартуу Жок
Каржылоо суммасы £15,000
Долбоордун узундугу 1 жыл
Башталган күнү 1 January 2024
DEBRA ички ID GR000043

 

Долбоордун чоо-жайы

Окумуштуулар жаңы ген терапиясын жасоо үчүн лабораторияда өстүрүлгөн клеткаларды колдонушту.
Алардын максаты ген терапиясын натыйжалуураак жана көбүрөөк көлөмдө жасай алуу болуп саналат жана алардын алгачкы эксперименттери мунун мүмкүн экенин көрсөтүп жатканын билдиришүүдө.

Жетектөөчү илимий кызматкер:

Доктор Анхелес Менсиа сейрек кездешүүчү оорулардын молекулярдык диагностикасы боюнча 20 жылдан ашык тажрыйбасы бар, кийинки муундун секвенирлөөсүнө негизделген диагностикалык каражаттарды, анын ичинде буллоза эпидермолизинин диагностикасы үчүн панелдерди долбоорлоого, валидациялоого жана которууга катышкан. Ал генди оңдоо үчүн молекулярдык куралдарды иштеп чыгууда чоң тажрыйбасы бар, алар клиникага өткөрүлүп берилет.

Кош изилдөөчүлөр:

Доктор Сильвия Гомес-Себастьян Мадрид университетинин Медицина факультетинин доценти. Анын изилдөөчү катары алгачкы жылдарында герпесвирустар менен иштеген, вирустарды генетикалык манипуляциялоо боюнча 20 жылдан ашык тажрыйбасы бар. Ал Friedreich's Ataxia пациентинин клеткаларында фратаксинди (FA) калыбына келтирүү үчүн толук FRDA локусун алып жүргөн HSV-1 ампликон векторлору менен иштеген.

Доктор Родольфо Муриллас CIEMATтын улук окумуштуусу, теринин биологиясы, анын ичинде эпидермалдык трансгенез, теринин гендик терапиясы үчүн вирустук векторлорду иштеп чыгуу жана ген аркылуу буллоза дистрофиялык эпидермолизди коррекциялоо үчүн эксперименталдык протоколдорду иштеп чыгуу жаатында чоң тажрыйбасы бар. түзөтүү.

Доктор Мирентху Сантос CIEMATтын улук окумуштуусу, клетка культуралары, баштапкы маданияттар, молекулярдык жана клеткалык биология, клетка цикли жана сигнал берүү жолдору боюнча чоң тажрыйбасы бар.

Доктор Марта Гарсиа Карлос III де Мадрид UC3M университетинин кыртыш инженериясынын профессору. Доктор Гарсиа генодерматозду молекулярдык изилдөөгө көптөн бери кызыкдар жана сейрек кездешүүчү дерматологиялык оорулар үчүн гумандаштырылган теринин моделдерин иштеп чыгуу боюнча таанылган эксперт.

Диана де Прадо 2023-жылдан баштап доктор Менсия менен Мурилластын жетекчилиги астында докторантурада иштеп жаткан аспирант.

«Акыркы жылдарда RDEB үчүн гендик терапиянын жетишкендиктери бизге эффективдүү жана актуалдуу түрдө колдонууга жөнөкөй, бирок бейтаптардын жашоосун бир топ жакшырта турган дарылоону болжолдоого мүмкүндүк берет.

Бул векторлорду колдонуу менен генди ийгиликтүү редакциялоо патогендик аллельдердин экспрессиясын жок кылуу үчүн аллельге мүнөздүү CRISPR/Cas куралдары менен басымдуулук кылган EBS же EBD сыяктуу ЭБнын башка түрлөрүн дарылоо мүмкүнчүлүгүн ачат.

– Доктор Анхелес Менсия

Гранттын аталышы: RDEB терапиясы үчүн коопсуз псевдорабиялык герпесвируска негизделген векторлорду түзүү үчүн жаңы платформа.

Ген терапиясы мутацияларды оңдоонун ар кандай стратегиялары аркылуу рецессивдүү дистрофиялык EB (RDEB) үчүн потенциалдуу дарылоочу дарылоо катары пайда болгон. Вирустук векторлор - мутацияларды оңдоо үчүн зарыл болгон нерселерди ташуу үчүн же жабыркаган протеинди калыбына келтирүүгө жардам берген дени сак гендерди ташуу үчүн колдонулган лабораториялык шаймандар. Бул лабораториялык аспаптар, адатта, аденовирустар же герпес вирусу сыяктуу ар кандай вирустардан келет.

Буга чейин биздин топ аденовирустан алынган векторлор VII коллагенди калыбына келтирүү жана in vivo дерма менен эпидермис ортосундагы адгезияны калыбына келтирүү үчүн пайдалуу экенин көрсөткөн. Мындан тышкары, вирустук векторлорду долбоорлоодогу жаңы жетишкендиктер RDEB терисин кеңири жана натыйжалуу дарылоого карай прогресске мүмкүндүк берет. Герпес вирусунан алынган векторлор терини жугузууга табигый жөндөмдүүлүгүн эске алганда, ЭБ ген терапиясы үчүн чоң потенциалга ээ. Жакында болгон клиникалык сыноодо COL1A7 генинин функционалдык версиясын RDEB менен ооруган адамдардын жараларына жеткирүү үчүн жөнөкөй герпес вирусунун (HSV-1) вектору колдонулган. Натыйжалар жараатты айыктырууда олуттуу жакшыргандыгын жана ыйлаакчаларга каршылыктын жогорулагандыгын көрсөттү. Бул келечектүү натыйжалар RDEB терапиясы үчүн герпесвирустун векторлорунун потенциалын тастыктайт.
Ушуга байланыштуу биздин команда чочко псевдорабиясы вирусунун (Herpesviridae үй-бүлөсү) негизинде жаңы вектордук платформаны иштеп чыгууда, анын HSV-1ге караганда бир аз артыкчылыктары бар, анткени ал коопсуз жана чоң көлөмдө өндүрүү оңой. Бул жаңы платформанын негизинде, биз RDEB үчүн векторлорду түзүүнү сунуштайбыз, азыркы учурда клиникалык сыноолордо сыналып жаткандар менен салыштырууга болот, актуалдуу колдонуудан кийин узакка созулган оңдоо потенциалы бар.

Биздин команда RDEB дарылоо ыкмасын төңкөрүш кыла турган натыйжалуу жана башкарууга оңой актуалдуу дарылоо ыкмаларын иштеп чыгуу үчүн көп эмгектенди. Инвазивдүү жана оорутуучу хирургиялык процедураларды камтыган ген трансплантациясынын салттуу ыкмаларынан айырмаланып, биздин ыкма тери трансплантаттары менен дарылоого мүмкүн болбогон өнөкөт жаралардын жана жаралардын айыгышын жакшыртууга багытталган актуалдуу ген терапиясына багытталган. Биздин лаборатория туруктуу жакшыртууга жетишүү мүмкүнчүлүгү менен RDEB мутацияларын коррекциялоо үчүн молекулярдык генди оңдоо куралдарын иштеп чыгууда пионер болуп саналат. Жакында биз коллаген VII жана клиникага чейинки моделдердеги дермис менен эпидермистин ортосундагы адгезияны ийгиликтүү калыбына келтирдик.

Азыркы учурда биз бул максат үчүн векторлордун жаңы түрлөрүн иштеп чыгуудабыз, атап айтканда, герпес сымал вирустардан алынган, алар териге күчтүү табигый жөндөмдүүлүккө ээ жана ошондуктан РДБ менен ооруган адамдардын өнөкөт жараларын дарылоодо абдан натыйжалуу болушу мүмкүн. Биз сунуштап жаткан ыкмага окшош ыкмалардын негизинде Кошмо Штаттардагы акыркы клиникалык сыноолордун келечектүү натыйжалары бизге туура багытта бара жатканыбызга ишеним берет. Бул изилдөө линиясы RDEB дарылоону илгерилетүү үчүн чоң мүмкүнчүлүктү билдирет жана биз ишибизди энтузиазм жана катаалдуулук менен улантууга умтулабыз.

Биздин максат – бул оорудан жапа чеккендерге үмүт берип, алардын жашоо сапатын жакшыртуу. Биргелешип, биз RDEB менен күрөшкөндөр үчүн жаркыраган жана келечектүү келечекке карай жылышыбыз мүмкүн.

Герпес вирусунан алынган жаңы векторлор эпидермолизди дарылоодо чоң үмүт берет, бул алсыратуучу теринин абалынын потенциалдуу айыгышын сунуштайт. Бул дарылоонун клиникалык колдонууга жарамдуу болушу үчүн, бул векторлорду көп санда өндүрүү өтө маанилүү. Ампликон векторлору, герпестен алынган векторлордун субклассы, аларда вирустук гендер жок болгондуктан, коопсуз альтернатива болуп саналат. Бирок, алардын өндүрүш процесси жардамчы герпес вирустары менен биргелешип өндүрүү зарылдыгынан улам татаалдашат.

Биздин долбоор терапиялык векторлордун түшүмдүүлүгүн жогорулатууга, ошону менен акыркы препараттардын сапатын оптималдаштырууга багытталган инновациялык өндүрүш платформасын сунуштайт. Баштапкы фазада биз жардамчы вирустарды жок кылуу менен каалаган векторду өндүрүү үчүн PK15 продюсер клеткаларын өзгөрттүк. Бул ыкма вектор/жардамчы катышын терапиялык вектордун пайдасына ийгиликтүү өзгөртүп, бул өндүрүш стратегиясы үчүн концепциянын далили катары кызмат кылып, биздин дизайндын натыйжалуулугун көрсөттү. Алдыга карай, биз өндүрүш платформасын андан ары тактоо жана өркүндөтүү үчүн атайын клетка клондорун тандап жатабыз. Клондук популяция жардамчы векторлордун инактивациясын олуттуу түрдө жакшыртат, ошону менен терапевтикалык векторлордун чыгышын жогорулатат деп күтүлүүдө.

Улуу Британиянын DEBRA компаниясынын берешен каржылоосу менен мүмкүн болгон бул иш вектордук өндүрүштөгү олуттуу прогресс гана эмес, ошондой эле алдыңкы терапиялык варианттарды иштеп чыгууга карай маанилүү кадам болуп саналат. Бул эпидермолизден жапа чеккен бейтаптар үчүн үмүт жана жаркын келечекти сунуштайт, жаңы дарылоону жана жашоонун сапатын жакшыртат. 2024-жылга карата аткарылган иштер боюнча отчет.