Бул сайт биз мыкты колдонуучу тажрыйбасы мүмкүн менен камсыз кылуу үчүн, кукилерди колдонот. Cookie маалымат браузерден сакталып турат да, мисалы, сиз биздин сайт менен кайтып келе жатканда, сени таанып, сен абдан кызыктуу жана пайдалуу сайт кайсы бөлүктөрү түшүнүүгө биздин команда жардам берүү сыяктуу иш-милдеттерди аткарат.
JEBдеги аба жолдорунун ооруларын түшүнүү (2023)
Кээ бир балдарда дем алуу кыйынчылыгы бар. Бул дем алуу жолдорун чектеген ыйлаакчалардын жана жаралардын натыйжасында тырыктан пайда болот. Учурдагы дарылоо аба жолдорун шар менен кеңейтүү болуп саналат, бул көбүрөөк тырыктарды пайда кылат. Бул долбоор жабыркаган клеткаларды пациенттин өз клеткаларынан атайын тери менен алмаштыруу аркылуу дарылоодо революция жасай алат.
Доктор Колин Батлер Лондондогу Улуу Ормонд-стрит ооруканасында дем алуу жолдорун бузуп, дем алууну кыйындаткан эпидермолиз буллоза (JEB) менен ооруган балдар менен иштейт. Анын иши териге жана дем алуу жолдорунун капталына күч берген ламинин деп аталган протеинге багытталган жана JEB менен жапа чеккен көптөгөн үй-бүлөлөрдө бузулат. Бул изилдөө денеден дем алуу жолдорунун каптамасынын кичинекей үлгүлөрүн алып, аларды изилдөөгө жана сынган ламинин генин оңдоого аракет кылууга багытталган. Эгер ал иштесе, бир күнү бейтаптардын дем алуусун жеңилдетүү үчүн дем алуу жолдорун калыбына келтирүү мүмкүнчүлүгү бар.
Биздин каржылоо жөнүндө
Илимий жетекчи | Доктор Колин Батлер |
мекеме | Great Ormond Street ооруканасы (GOSH), Лондон, Улуу Британия |
ЭБ түрлөрү | JEB |
Чыдамдуу тартуу | Жок. Бул лабораторияда өстүрүлгөн клеткалар жана биопсия үлгүлөрү боюнча клиникага чейинки иш |
Каржылоо суммасы | £135,337.56 DEBRA Austria жана Cure EB биргелешкен каржылоосу менен |
Долбоордун узундугу | 2 жыл |
Башталган күнү | January 2021 |
DEBRA ички ID | Батлер1 |
Долбоордун чоо-жайы
Дем алуу жолдорунун симптомдору бар он алты ымыркай генетикалык тесттерден өтүштү, алардын он үчүндө JEB, экөөсүндө EBS жана биринде RDEB бар. Белгилүү ламинин гени (LAMA3) бейтаптардын онунда генетикалык өзгөрүүлөргө ээ болгон, бул дем алуу жолдору ЭБнын башка түрлөрүнөн таасир этиши мүмкүн болсо да, генетикалык өзгөрүү LAMA3те болсо, бул белги көбүрөөк болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Ламининин гендериндеги генетикалык өзгөрүүлөр ламинин протеининин түзүлүшүнө жол бербейт жана JEB белгилерин пайда кылат, анткени ансыз тери клеткалары туура жабышпайт.
Төрт бейтаптын аба жолдорунун биопсиясы лабораторияда "аба жолунун EB" клеткаларын өстүрүү үчүн колдонулган. Окумуштуулар LAMA3 генинен жасалган ламинин протеининин жоктугун көрсөтүштү. EB жок адамдардын клеткаларына салыштырмалуу "аба жолунун EB" клеткалары клетка маданиятынын табагына жабыштыруу жагынан анча жакшы эмес. Ген терапиясы иштеп жаткан LAMA3 генин "дем алуу жолдорунун EB" клеткаларына киргизүү үчүн иштелип чыккан. Клеткалар жаңы генден протеин жасай баштаганда, алар клетка маданиятынын табагына жабышууда EB эмес клеткалардай жакшы болуп калышты.
Келечекте бул клеткаларды хирургдар EB бейтаптарындагы жабыркаган аба жолдорунун биттерин алмаштыруу үчүн колдоно тургандай кылып өстүрүү керек. Бул мүмкүн экенин тастыктоо үчүн, изилдөөчүлөр 3D басып чыгарылган таянычтарды колдонуп, дем алуу жолдорунун клеткаларын транспланттарга өстүрүү жана ийгиликтүү трансплантациялоо үчүн моделде машыгышты.
Бул ген терапиясы EB дем алуу жолдорунун симптомдору бар адамдарга жардам берерден мурун андан ары оптималдаштырууну талап кылат, бирок бул изилдөө мындай дарылоо мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
Бул иштин натыйжалары 2024-жылы жарыяланган: Жапайы типтеги LAMA3A лентивирустук экспрессиясы буллоза эпидермолизинен жабыркаган балдардын аба жолдорунун базалдык клеткаларында клетканын адгезиясын калыбына келтирет жана комментарий макалада сүрөттөлгөн: LAMA3 жана LAMB3: эпидермолиз буллоза үчүн жаңы ген терапиясы. Иш epidermolysisbullosanews.com сайтында да жөнөкөй тилде жазылган макалада чагылдырылган: Клетка жана ген терапиясы ЭБ балдары үчүн келечекти көрсөтөт.
Генетикалык жактан өзгөртүлгөн вирус иштеп жаткан ламинин гендерин пациенттин биопсиясынан өстүрүлгөн клеткаларга ийгиликтүү киргизүү үчүн колдонулган. Бул процесс жаңы генди мүмкүн болушунча көп клеткаларга алуу үчүн эң жакшы жолду табуу үчүн кайталанып, өркүндөтүлдү. Окумуштуулар бул дарылоодон кийин бейтаптын клеткаларында ламинин протеининин жасалып жатканын жана клеткалар бири-бирине жакшы жабышканын көрсөтө алышат.
Протеин барактары жасалган жана тери клеткаларынын катмарын өстүрүүгө ылайыктуу экени көрсөтүлгөн. Бул процесс клеткалардын аман-эсен калбасын текшерүү үчүн сыналган трансплантты жасай алат. Эгер ал иштесе, бейтаптардын өз алдынча дарыланган клеткаларынын трансплантаты түзүлүшү мүмкүн.
Илимий жетекчи:
Колин Батлер мырза, педиатрдык ENT стипендиаты / ардактуу улук окутуучусу, UCL Great Ormond Street Балдардын ден соолук институту, Лондон
Колин Батлер Улуу Ормонд Стрит ооруканасында кулак-мурун тамак клиникасынын окумуштуусу жана дем алуу жолдорунда олуттуу көйгөйлөрү бар балдарды дарылоодо адистин кызыкчылыгы бар. Ал бул аймакта хирургиялык стипендиатты колго алган жана терини дем алуу жолдоруна көчүрүү боюнча тажрыйбасы бар. Ал азыр аба жолдоруна таасир эткен EB бар балдарды дарылоочу топтун мүчөсү. Анын PhD регенеративдик медицинада болгон жана аба жолдорунун эпителиалдык терапиясына карай чоңдорго дем алуу жолдорунун сөңгөк клеткаларын кеңейтүү жолун изилдөө боюнча Wellcome стипендиясы менен сыйланган. Ал аба жолдору тармагында көп эмгектерди жарыялаган жана "скамейкадан керебеттин жанына" чейин өнүмдөрдү иштеп чыгууда тажрыйбасы бар.
Кош талапкерлер:
Professor Sam Janes, UCL дем алуу изилдөө бөлүмүнүн башчысы; Профессор Паоло Де Коппи, UCLдин неонаталдык адиси – Бирдикте: Доктор Габриэла Петроф, доктор Анна Мартинес, Ричард Хьюитт (Педиатриялык отоларинголог, кулак мурун жана тамак GOSH)
«Дем алуу жолдоруна таасир этүүчү ЭБ сейрек кездешүүчү көрүнүш, бирок жабыркагандар үчүн тырыктан улам дем алуу кыйынчылыкка алып келет. Жабыркагандардын дем алуу түтүктөрү ушунчалык кичинекей болгондуктан, саман аркылуу дем алганга окшош. Клиникалык варианттар катуу чектелген, анткени, аба жолдорунун тарылышын чечүүнүн жалгыз жолу - аба жолун шар менен кеңейтүү. Кеңейтүү дароо ичкерүүнү жеңилдетүүгө жардам берсе, кошумча травма андан ары тырыктарга алып келет. Бул изилдөө бул процессти түшүнүүгө жана аны дарылоонун жолдорун иштеп чыгууга багытталган, айрыкча дем алуу жолдору үчүн адистештирилген терини өстүрүүнүн жаңы жолдорун иштеп чыгуу. Үмүт, аба жолдорун чечүү менен, башка аймактарды ушул сыяктуу ыкмаларды колдонуу менен бутага алса болот. Дем алуу жолдорунун тырыктарын пациенттин өз клеткаларынан жасалган имплантациялык былжырлуу кабык менен дарылоо бул ооруну дарылоо ыкмасын чындап өзгөртмөк.
– Доктор Колин Батлер
Гранттын аталышы: бириктирилген дем алуу эпителий клеткасы жана ген терапиясы менен балдардын дем алуу симптомдорун жакшыртуу үчүн буллоза эпидермолизинин (JEB)
Эпидермолиз буллоза (ЭБ) – генетикалык оору, анда бейтаптар өтө морт беттик кыртыштардан жабыркайт, алар аз гана травма менен ыйлаакча жана тырыктар пайда болот. Ал негизинен сырткы териге таасир этет, бирок үн кутусу жана дем түтүгү да олуттуу таасир этиши мүмкүн. Дем алуу жолдорунун ЭБ үчүн дарылоо жолдору өтө чектелген жана көбүнчө жабыркаган адамдар жутуу кыйынчылыкка дуушар болушат жана дем алуу жолдорунун тырыктарынан улам дем алуу кыйындашы мүмкүн. Дем алуу жолдорунун акырында бүтөлүшү дем алуу жолдорун ачууга жардам берүүчү трахеостомияга, медициналык процедурага муктаждыкты жаратат. Бул чөйрөдөгү изилдөөлөр аба жолдорундагы тери транспланттары гендик-түзөтүлгөн аба клеткаларын жеткирүү мүмкүнчүлүгүн камсыз кылып, ЭБдагы аба жолдорунун ооруларын дарылоого жардам берерин аныктады.
Бул долбоордо көңүл бурула турган ген ламинин протеинине жооптуу LAMA3 гени. Бул белок аба жолдорунда табылган териге жана башка кыртыштарга күч берүү үчүн клеткалардын бири-бирине жабышып, жараатты айыктыруу процессине катышуу үчүн маанилүү. Бул жердеги иш генге негизделген терапия EB таасир эткен аба жолдорунун капталын оңдоого жардам бере аларын аныктоого багытталган. Клеткалар дем алуу жолдорунан колдонулат жана LAMA гени андан кийин дененин сыртында оңдолуп, бул ыкма аба жолдорунун ооруларын токтотуу үчүн иштейби же жокпу, көрүү үчүн кайра киргизилет.
Бул долбоордун 3 негизги максаты EB аба ооруларын моделдөө үчүн лабораторияга негизделген инструменттерди жеткирүү, ошондой эле EB таасир эткен аба жолдорунун катмарын оңдоо үчүн генди түзөтүү куралдарын колдонуу болуп саналат.:
Максат 1: ЭБ түйүндөрүндө дем алуу жолдорунда жабыркаган эпителий (ткандар) жөнүндө тереңирээк түшүнүү;
Максат 2: Вирустук векторлорду колдонуу менен LAMA3 генин коррекциялоонун потенциалдуу ыкмаларын түзүү, (коррекцияланган генди жеткирүү жолу катары колдонулган вирустар);
Максат 3: LAMA3 гени-түзөтүлгөн дарылоо тирүү моделде кандай кабыл алынганын көрүү үчүн тесттен өтүңүз.
Бул жалпы максаттар EB аба оорулары үчүн ген түзөтүлгөн терапия боюнча пилоттук же алдын ала маалыматтарды камсыз кылууга жардам берүү, ошондой эле жекелештирилген медицина стратегияларын иштеп чыгуу үчүн негизги клетка линияларын, (илимий түшүнүгүн өркүндөтүү үчүн адистештирилген клеткалар) сейрек ресурсун түзүү болуп саналат.
Бул изилдөө ошондой эле денедеги башка ткандарга, анын ичинде көздүн (көздүн) эпителийине жана тамак сиңирүү трактынын былжыр челине (мурун, эрин, ооз, тил, тамак, үн аккорддору жана үстүнкү ткандарга) таасир этүүчү ЭБ формаларын оңдоо мүмкүнчүлүгүн ачышы мүмкүн. кызыл өңгөчтүн жана дем түтүгүнүн бир бөлүгү).
Бул ыкманы колдонуу менен EB аба оорулары үчүн клетка линияларын түзүү жөндөмдүүлүгү, ошондой эле чакан молекулалык кошулмалардын массалык скрининг үчүн жекелештирилген дары тестирлөө келечегин ачат. Бул изилдөөдөн алынган маалыматтарды колдонуу менен бир адам үчүн белгилүү бир дарылоону табуу дегенди билдирет.
Эпидермолиз буллоза (ЭБ) сейрек кездешүүчү генетикалык тери оорулары тобу болуп саналат жана теринин ар кандай катмарларында ыйлаакча пайда болушу менен ткандардын бөлүнүшүн камтыйт. ББнын бир кыйла оор түрүндө, бириктирүүчү ЭБ деп аталган, кээ бир жабыркаган бейтаптарда тери жараларынан тышкары, аба жолдорунун көйгөйлөрү пайда болот. Үстүнкү дем алуу жолдорунда ыйлаакчалар пайда болуп, андан кийин тырык жана калыңдоо пайда болот жана бул дем алуу жолдорун тосот. Тоскоолдукка учураган ткандарды алып салгандан кийин да, жабыркаган дем алуу жолу кайталануучу инфекциядан улам дагы жабыркап, акыры аба жолдорунун стенозуна алып келет, аны дарылоого мүмкүн эмес. Дем алуу жолдору менен ооруган бейтаптардын өлүмүнүн жогорку деңгээли бизди дарылоону иштеп чыгууга түрттү. Great Ormond Street ооруканасынын бейтаптар тобунда биз аба жолдору менен ооруган EB бейтаптары негизинен LAMA3 деп аталган гендеги ДНК мутациясын алып жүрөрүн аныктадык. Биздин топ лабораторияда бейтаптардын дем алуу жолдорунун клеткаларын чыгарып, өстүрүштү. LAMA3 ДНКсынын функционалдык көчүрмөсү бул клеткалардын геномуна киргизилген. Биздин натыйжалар бул ген терапиясы кадимки адамдардын клеткаларына салыштырмалуу EB пациенттин клеткаларын нормалдуу функцияга кайтара аларын көрсөттү. Биздин долбоордун кийинки кадамы ген терапиясы ыкмасынын эффективдүүлүгүн жогорулатуу жана ген коррекцияланган клеткаларды жогорку дем алуу жолдоруна жеткирүү үчүн хирургиялык ыкманы оптималдаштыруу болот. (2022-жылдын аткарылышы боюнча отчеттон).
Лондон университетинин колледжинин жана Балдар үчүн Улуу Ормонд-стрит ооруканасынын (GOSH) изилдөөчүлөрү жогорку дем алуу жолдорунун кыйынчылыктарынан жапа чеккен EB бейтаптарынын жашоосун жакшыртуу боюнча долбоору үчүн DEBRA каржылоосу менен сыйланды.
Изилдөөлөрдүн биринчи этабында илимпоздор ГОШтун кулак, мурун жана тамак бөлүмүнө кайрылган EB пациенттеринин өзгөчө муктаждыктарын түшүнүүгө басым жасашкан. Изилдөө 15 бейтапты, эркек жана аялды камтыды, алардын орточо жашы 9 айдан ашкан. Бул бейтаптардын арасында ЭБнын ар кандай түрчөлөрү аныкталды, алар Junctional Epidermolysis Bullosa-Simplex (JEB-S) эң кеңири таралган. Бул пациенттер тобунун генетикалык анализи 14 бейтаптын тогузу белгилүү бир гендин LAMA3 патогендик варианттары бар экенин аныктады, бул гендин аба жолдорунун көйгөйлөрүнө алып келүүчү өзгөчө тенденциясы бар экенин көрсөтүп турат.
Изилдөө тобу "аба жолу ЭБ" менен ооруган төрт бейтаптын аба жолдорунун биопсияларынан клетка культураларын ийгиликтүү түзүштү, бул аларга лабораторияда клеткаларды изилдөөгө мүмкүндүк берди. Алар маданиятта клеткаларда LAMA3 генинин жана белоктун экспрессиясынын жетишсиздигин жана клеткалар пластикалык маданият идиштерине, ошондой эле EB эмес донорлордун клеткаларына карманбай калганын аныкташкан. Бул клетка негизделген моделдин андан ары аба EB изилдөө үчүн пайдалуу экенин көрсөтүп турат жана мүмкүн болгон терапияны сыноо үчүн колдонулушу мүмкүн.
1-максаттан алынган түшүнүктөрдүн негизинде изилдөө тобу андан кийин клетка маданиятында өстүрүлгөн аба жолдорунун эпителий клеткаларына LAMA3 жеткирүү үчүн лентивирустук векторлорду иштеп чыгышты. LAMA3 векторунун аба жолдорунун EB пациенттин клеткаларына колдонулушу LAMA3 РНКсынын жана белоктун экспрессиясынын олуттуу өсүшүнө алып келди. Баарынан маанилүүсү, оңдолгон аба EB бейтаптын аба клеткалары жакшыртылган клетка тиркемесин көрсөттү, жана EB эмес донордук клеткалар менен салыштырууга болот. Бул ачылыш LAMA3 экспрессиясын терапевттик коррекциялоо аба жолдорунун айрым бейтаптары үчүн клетканын адгезиясынын кемчиликтерин чечиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
Изилдөөнү бир кадам алдыга жылдыруу үчүн окумуштуулар культурадан коррекцияланган клеткаларды алып, кайра аба жолдоруна көчүрө алышы керек. Бирок, тери трансплантациясынан айырмаланып, азыркы учурда патенттик аба жолдорун сактап калууга мүмкүндүк бере турган хирургиялык ыкма жок. Ошентип, команда хирургиялык моделдин жардамы менен эпителий клеткаларынын сыналышын сынап көрүштү. Алар аба жолдорунун базалдык клеткаларын бөлүп алып, аларды мурда EB бейтаптары үчүн колдонулган клетка маданиятына окшош шарттарда өстүрүштү, андан кийин трахеянын эпителий клеткаларынын трансплантацияларын колдоо үчүн иштелип чыккан 3D-басма стенттерин иштеп чыгышты. Операциядан кийинки анализ культураланган клеткалардын ийгиликтүү өтүшүн көрсөттү. Маанилүү нерсе, бул экс vivo-манипуляцияланган аутологдук клеткалардын клиникалык жактан ылайыктуу шартта трансплантациядан кийин өрчүшүнө мүмкүнчүлүк берет.
Бул изилдөөнүн натыйжалары келечекте клетка терапиясы менен ген терапиясын айкалыштырууга, аба жолдорунун көрүнүшү менен ооруган бейтаптар үчүн жаңы чечимди түзүүгө болот деп үмүттөнөт. Дем алуу жолдорунун ЭБнын генетикалык негиздерин түшүнүүдө, генди коррекциялоо ыкмаларын иштеп чыгууда жана хирургиялык жактан адамдарга окшош болгон жаныбарлардын моделинде культураланган клеткаларды ийгиликтүү оюп алууда жетишилген прогресс трансформациялоочу терапиянын потенциалын баса белгилейт. Бул изилдөөнүн кийинки кадамдары бейтаптарда колдонууга ылайыктуу болгон лентивируалдык векторлорду тактоо жана клеткаларды трансплантациялоонун натыйжалуулугун жана кайра жаралуулугун андан ары оптималдаштыруу болот.